药物制剂CRDMO服务

江西智研拥有专业的制剂技术平台和丰富经验的专业团队，竭诚为客户提供系统化的制剂研发服务，满足客户在不同研发阶段的需求，致力于在固体制剂、半固体制剂、液体制剂和灭菌制剂等提供合同研发CRDMO服务，在缓控释制剂、微粒制剂以及蛋白质和多肽药物制剂有丰富的研发经验，并有多个成熟产品移交给客户。另外，我们还可以同时申报FDA/PMDA/EMEA以及DCGI注册。

处方前研究

对于极少量的活性药物成分或具有成药性的候选化合物, 江西智研可提供专业的处方前服务和挖掘有价值的信息，引领化合物进入后期开发。江西智研的处方前研究团队具有从事各类化合物研发的丰富经验，帮助客户成功推进化合物的早期筛选。

候选化合物的临床前评价

溶解性 

• 溶解性（酸碱溶解度曲线 ，模拟空腹肠液，模拟进食肠液，模拟人工胃液的溶解度考察，有机溶剂溶解度，不同盐形式的化合物溶解性）

• 稳定性（溶液稳定性，固态稳定性，人用药品注册技术规范国际协调会药物光稳定性）

• 固有属性（解离常数（Pka）, 油水分配系数（LogP）,表观分配系数（LogD）,特性溶出度等）

处方筛选

• 载体筛选（原辅料相容性，溶解速率等） 

• 酸碱度调节和共溶剂的选择 

• 表面活性剂増溶及促渗 

• 纳米混悬（纳米晶，纳米粒，脂质体） 

• 微乳，微球 

• 固体分散体 

• 粒度分布（湿法，干法）

• 吸湿性

• 流动性

• 微乳、微球、固体分散体

• 溶剂残留

• 药物处方成分与药物包材相容性研究

• 显微观察、熔点、Pka、水分、光学异构体、有关物质等

晶型研究

用X-单晶衍射或DSC进行晶型测定

• 晶体的熔点、溶解度、粒度等晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性，拟定晶型的转晶研究，

• 拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型

• 拟定晶型的工艺研究（搅拌方法，静置、搅拌结晶方式（自然、冷却、晶种）干燥工艺（水份标准，结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式，干燥温度）

• 制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）

• 建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）

药物分析

江西智研提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。先进的仪器设备，尖端的技术和经验丰富的科研团队，是我们高质量，高效率和低成本服务的保证。 不仅适用于中国CFDA申报， 还可FDA, EMEA等全球性注册申报。

方法开发和方法验证：

• 多种色谱技术（HPLC, UPLC, GC, and IC）和检测技术（UV, MS, MS/MS,, ELSD, FID,荧光等），以满足不同类型的化合物 

• 为原料药和药物制剂（片剂，胶囊/液体胶囊，液体制剂/乳剂，粉末制剂，丸剂/包衣丸剂，注射剂，局部用药，固体分散剂等）提供用于稳定性研究的含量和/或相关物质的分析检测方法 

• 其他特殊检测方法，如溶出（IR, ER, MR），溶剂残留，基因毒性杂质，对映异构体分离，离子色谱，微生物测试等 

• 提供方法开发实验设计，进程报告，方法验证方案和验证报告，分析方法 

• 为IND/CTA 或者 NDA/MAA申请各阶段提供对应方案 

分析测试和放行：

• 药物制剂研发和清洁验证提供分析支持 

• 提供标准物质标定的CoA或者完整的标化报告 

• 提供化合物结构鉴定和构型确认的检测 

• 通过LC/MS/MS和各种核磁共振光谱对杂质或降解产物进行结构鉴定 

• 确定降解途径并提供申报资料 

• 提供Leachable/extractable检测 

稳定性研究：

• 全球药物注册的稳定性；试验/试探性的稳定性（预实验）；批准上市后药物的稳定性 

• 提供稳定性研究的方案设计，项目管理，稳定性样品存储和检测，数据趋势分析，药物保质期评估以及NDA/MAA申报卷宗准备等的综合服务 

• 储存条件：40°C/75%RH, 30°C/75%RH, 30°C/65%RH, 25°C/60%RH 和光照，或者客户制定的储存条件包括 

• 2-8°C, -20°C, -70°C, 25/40, 30/35, 40/20, 50/40 (新) 

• 合格的稳定性研究恒温恒湿箱（IQ/OQ/PQ认证）；多种途径的电力供应；实时的温湿度监控（双系统）；自动报警系统 

CMC申报文件：

• 专门的申报写作小组，具备丰富的经验和多次在全球和中国成功申报的纪录 

• 提供的文件可基于CTD模版或者客户要求的形式，以满足不同区域的需求 

• 可以进一步和临床前毒理研究，临床研究和药政服务整合提供全方位服务 

制剂开发

我们根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过程控制指标。我们拥有片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、酊剂、口服液体制剂等制剂工艺研究和质量研究常用的设备和仪器，以及口服固体制剂GMP中试车间，还具有开发缓控释制剂、纳米制剂、脂肪乳剂等新技术研发能力。

创新药制剂策略：

• 混悬剂（微米混悬剂&纳米混悬剂） 

• 活性药物成分装瓶 

• 进行活性药物成分的微量填充 

• 干混和灌封 

• 液体胶囊灌装技术 

• 喷雾干燥技术 

• 干法/湿法制粒和胶囊填充/压片 

• 直接压片 

• 小袋灌装 

仿制药开发及策略：

• RLD选择，RLD全面解析 

• 关键处方影响因素筛选 

• 基于QbD的生产工艺参数优化 

• 包装材料和容器筛选 

• 工艺放大和技术转移 

• 稳定性考察 

• 质量标准制定

• 分析方法的开发

制剂技术支持

• 气流粉碎研磨技术使微粉化 

• 纳米混悬或微米混悬后制粒 

• 喷雾干燥制备固体分散体 

• 热熔挤出技术 

• 液体胶囊灌装技术 

制剂新技术服务：

• 单层或双层缓控释片制剂开发（采用骨架和包衣技术）。

• 缓释或迟释微丸填充胶囊（采用缓控释小丸、颗粒、小片装入空心胶囊中实现体内缓慢释放）。

• 微球制备技术（将药物溶解或分散在高分子材料中，然后采用溶剂蒸发法形成直径为1-25μm的骨架型微小球状实体，具有缓释作用）。

• 微囊制备技术（利用天然或合成高分子材料将药物包裹成药库型的结构，通过使用具有缓释性能的载体制成囊材以实现药物的缓慢释放）。

• 脂质体技术（采用薄膜分散法、反相蒸发法等方法，将药物包封在由脂质双分子层组成的囊泡中形成制剂）。

产品生命周期管理-制剂开发支持：

• 通过赋予晚期新化合物或上市化合物新的产品属性延长市场生命周期 

• 提高安全性 

• 增加有效性或提供新的适应症 

• 提高患者顺应性和使用的方便性 

• 快速起效，掩味，新给药途径等。 

• 减少给药频率的控释或缓释 

延长市场独占期 

• 制剂创新实现产品差异化，增强产品性能 

• 实现新产品延伸 

• 形成新专利保护潜在市场 

制剂质量研究

江西智研的制剂质量研究（CMC）专家拥有近20年的工作经验，熟悉各种ICH和NMPA的法规和指导规则，帮助很多客户顺利完成了他们的药物制剂前和药物制剂研究，为申报资料提供了可靠的数据。其中，我们成功地协助很多客户完成了1.1类，3.1类和6类新药的NMPA申报。

方法开发

1. 有关物质系药品中除主成分以外的杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体，以及不同在贮藏、运输、使用过程中产生的降解产物等。由于有关物质的含量较少，所以选择专属性强、灵敏度高、重现性好的检测方法至关重要。

2. 对于没有标准的药品，根据药物性质、产品特点、FDA、各国药典、文献资料等，开发的有关物质的方法，并进行优化，使满足ICH和各国药典对有关物质的要求。

3. 对于在已有国家标准药品的研究中，不能机械地套用已有的国家标准，需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”，即在已有国家标准药品的研制中，以研制产品与已上市产品安全性、有效性一致为目标，针对具体品种制定个性化标准。

制剂分析方法开发及其验证：

根据剂型和化合物的特点，进行分析方法开发和验证。 

1. 对映异构体方法验证 

2. 有关物质分析方法验证 

3. 含量均匀度方法验证 

4. 含量测定方法验证 

5. 微生物方法验证 

6. 溶出度测定方法研究 

7. 药物的细菌内毒素检测

8. 杂质的含量测定

9. 验证的内容包括：线性范围、专属性、准确性、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适应性等，具体验证内容以药典要求为准。

稳定性研究：

考察原料药和制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关，稳定性研究具有阶段性特定，贯穿药品研究和开发的全过程。

1.根据不同剂型产品设计稳定性研究的不同放置条件

2.根据不同剂型产品涵盖不同考察项目

3.根据不同剂型产品选择不同包装材料

4.考察时间点基于药品理化性质和稳定性趋势

5.提供稳定性研究的方案设计，项目管理，稳定性样品存储和检测，数据趋势分析，药物保质期评估

稳定性研究内容：

1. 试验/试探性的稳定性研究（预实验）；药物注册的稳定性研究；批准上市后药物的稳定性研究；

2. 提供稳定性研究的方案设计，项目管理，稳定性样品存储和检测，数据趋势分析，药物保质期评估以及NDA/MAA申报卷宗准备等的综合服务；

3. 储存条件：40°C/75%RH, 30°C/75%RH, 30°C/65%RH, 25°C/60%RH 和光照，或者客户制定的储存条件包括2-8°C, -20°C, -70°C, 25/40, 30/35, 40/20, 50/40 (新)；

4. 合格的稳定性研究恒温恒湿箱（IQ/OQ/PQ认证）；多种途径的电力供应；实时的温湿度监控（双系统）；自动报警系统；

5. 中试三批（申报批次）稳定性试验：一批放大批样品去包装影响因素考察；一批放大生产带包装影响因素考察；三批放大批样品加速试验；三批放大批样品中间条件试验；三批放大批样品长期试验。

微生物检测：

1. 药物的抑菌检验

2. 灭菌制剂的无菌检查法

3. 非灭菌制剂的微生物限度检查

制剂小试及中试放大

制剂小试：

江西智研可实现口服、注射、外用及各种制剂的小试，配备各剂型对应的小试设备，如东富龙冻干机、赛默飞的热熔挤出机、雅玛拓的喷雾干燥仪等。

服务内容：

按照质量源于设计（QbD）理念，经过前期QTPP（目标产品质量属性）、CQA（关键质量属性）的确定、围绕CQA进行初步风险评估（Risk Assessment），对高、中风险进行针对性处方工艺试验设计（DOE）及研究，得到对于关键物料属性（CMA）、关键工艺参数（CPP）的理解和控制策略（Control Strategy），暂定处方工艺并更新风险。

小试样品在批量允许的情况下即尽量采用中试设备，如旋转压片机，料斗混合机等，以减少不同原理设备引起的放大失败（例如单冲压片机与旋转压片机压片时驻留时间差异）。

以小试批样品的制备，验证对处方工艺的理解，确认暂定处方工艺产品CQA是否得到保证；在小试阶段，不但关注成品质量，同时建立中间体质量标准草案，考察混合均匀度、颗粒流动性、压片或灌装过程中的分层可能性等；同时以小试样品进行为期1~3个月的影响因素 & 加速试验，以期尽早暴露稳定性问题，为处方工艺的完善、质量标准草案的制定、及后续中试样品的稳定性提供参考。

制剂中试放大：

对于口服固体制剂，完成了制剂小试生产及初步稳定性研究，确认处方工艺可行、样品初步稳定性良好、拟定的内包材可以保证样品的初步稳定后，即可准备中试放大相关文件、物料等。

中试放大文件准备

1. 中试方案

2. 批生产&包装记录

3. 成品质量标准草案

4. 中间体质量标准草案

中试物料准备：

1. 原料药领取

2. 辅料、包材采购

3. 压片、胶囊填充、铝塑模具确认或定制

文件和物料的准备安排在小试预稳定性期间，以适应新药项目对于进度时限的高要求。中试生产过程包括：

1. 原料预处理（机械粉碎或气流粉碎等）

2. 混合--箱式混合或高剪切混合

3. 制粒--湿法颗粒、干法制粒和流化床制粒

4. 干燥--流化床干燥，烘箱干燥

5. 整粒—快速整粒设备

6. 压片--高速压片机

7. 胶囊填充--胶囊填充机，可同时填充颗粒，粉末或微丸

8. 包衣--关键参数均有数码显示的高效包衣机

9. 包装--铝塑包装、瓶包装

中试文件经起草、生效后发放，并在完善的管理体系下实施；中试批作为小试与临床批的过渡，按照工艺研究的放大风险控制策略及多品种经验进行放大生产，设备与GMP车间基本对应，可实现与后期GMP批次的无缝对接，确保临床样品顺利完成生产。

中试生产样品主要用于分析方法验证、稳定性研究等。

GMP临床样品生产及包装

为了更好地满足客户对制剂研发一站式服务的需求，江西智研合作配套建立了符合GMP的口服固体制剂车间，可以进行原料粉碎、称量、混合、制粒、干燥、整粒、压片、胶囊填充、包衣和包装等，同时提升了药品生产和质量管理体系水平。这样不仅可以为客户开展仿制药的研发、检验和稳定性研究，还可以开展创新药临床I期和II期的研发、生产、包装、检验和稳定性研究，可提供CRDMO服务。

服务内容：

主要功能包括以下方面，既可根据单元模块进行服务，也可进行整体服务

1. 原料粉碎（微粉化）

2. 称量--称量罩系统下各精度天平

3. 混合--箱式混合或高剪切混合

4. 制粒--湿法颗粒、干法制粒和流化床制粒

5. 干燥--流化床干燥，烘箱干燥

6. 整粒—快速整粒设备

7. 压片--关键参数均有数码显示的高速压片机

8. 胶囊填充--关键参数均有数码显示的胶囊填充剂，可同时填充颗粒，粉末或微丸

9. 包衣--关键参数均有数码显示的高效包衣机

10. 包装--铝塑包装、瓶包装

本车间优势在于，完全按照GMP规范管理，确保产品质量稳定可靠，质量概况可追溯，功能齐全，可灵活生产，尤其适用于一期临床研究用样品的制备。

江西智研的临床生产包装可提供单盲和双盲临床试验所需的产品标签选择，同时依据客户要求提供不同类型的符合现行GMP标准的临床生产包装服务。

制剂产品一致性评价

江西智研在仿制药质量一致性评价方面，已成功合作完成了多个质量一致性评价案例，具有仿制药研发丰富的经验，能够为您提供更专业的一致性评价服务。

仿制药质量一致性评价”主要针对2007年新版《药品注册管理办法》颁布实施之前批准的化学药品仿制药口服固体制剂进行质量再评价，主要包括片剂、胶囊剂和颗粒剂等，评价主要考察药学质量一致性和疗效一致性。药学质量评价主要考察国产仿制制剂与参比制剂在溶出度和有关物质等关键质量指标上是否一致。如果质量不一致，则企业需要对产品处方工艺进行二次开发。

江西智研仿制药质量一致性评价综合服务平台可以提供以下综合服务:

参比制剂和仿制药的质量全面比对

1. 确定四条溶出曲线的测定条件，测定参比制剂和仿制制剂的溶出曲线，进行溶出曲线的比对；

2. 确定有关物质、异构体等方法，测定参比制剂和仿制制剂的有关物质、含量、异构体等；

3. 研究参比制剂和仿制制剂所用原料药的晶型；

4. 稳定性研究（包括影响因素、加速和长期）。

处方工艺二次开发服务

1. 需更深入地研究原研制剂的质量；

2. 对原料药的性质进行充分的研究；

3. 调整优化处方和工艺，并通过逐级放大确保处方工艺的耐用性；

4. 中试放大/生产技术转移；

5. 质量研究。

动物BE服务

本公司合作有符合GLP资质的动物实验室和检测中心，可以用比格犬或食蟹猴等大动物进行动物BE实验，为制剂的优化提供数据支持，降低临床BE风险。

报告模板和SOPs

1. 符合客户要求完成相应分析条款；

2. 提供准确及合规的文件；

3. 提供可追溯性完整性等高质量原始数据，符合NMPA的要求。

注册与申报

1. 注册资料的数据处理 

2. 注册资料的整理、翻译 

3. 注册申报